Sindrome di Leigh, uno studio con l'IRCCS Istituto delle Scienze Neurologiche apre una nuova via dove le terapie sono state assenti o limitate

Un farmaco noto da anni nella pratica clinica si candida oggi a cambiare l’approccio terapeutico alla sindrome di Leigh, una delle più gravi encefalopatie mitocondriali dell’età infantile. Lo studio internazionale pubblicato su Cell mostra infatti come il sildenafil possa agire in modo trasversale su forme genetiche diverse della malattia, offrendo una prospettiva nuova in un campo dove finora le terapie sono state assenti o limitate a strategie altamente personalizzate.

Alla ricerca ha contribuito il Programma di Neurogenetica dell’Irccs Istituto delle Scienze Neurologiche di Bologna (ISN), con Monica Moresco, Alessandra Maresca, Chiara La Morgia e Valerio Carelli, responsabile del programma.

Il dato che rende questo risultato particolarmente rilevante è il cambio di paradigma terapeutico. La sindrome di Leigh è associata a oltre cento geni differenti, tutti convergenti su una grave disfunzione mitocondriale. In questo scenario, l’idea di utilizzare un farmaco già disponibile e capace di agire su meccanismi comuni a molte cause genetiche supera il modello della terapia “su misura” per singola mutazione e apre alla possibilità di un trattamento con applicabilità più ampia. È un passaggio cruciale per malattie rare in cui la frammentazione delle cause genetiche rappresenta uno dei principali ostacoli allo sviluppo di cure.

Lo studio condensa in un unico lavoro l’intero percorso della ricerca traslazionale. Dalle cellule dei pazienti, riprogrammate in cellule staminali pluripotenti, i ricercatori hanno generato neuroni e organoidi cerebrali capaci di riprodurre in laboratorio i difetti dello sviluppo neurologico tipici della malattia. Su questa piattaforma è stato eseguito uno screening di 5.632 molecole, fino all’identificazione del sildenafil come candidato con il miglior profilo di efficacia e sicurezza.

Il percorso sperimentale non si è fermato ai modelli cellulari. Il farmaco è stato validato in modelli animali, dal topo al suino, un grande mammifero che consente di avvicinare ulteriormente l’osservazione biologica alla fisiopatologia umana. Solo dopo questo passaggio il sildenafil è stato impiegato in pazienti con sindrome di Leigh, mostrando un miglioramento della funzione motoria e della resistenza alle crisi metaboliche. La forza del lavoro sta proprio in questa continuità: l’intero ciclo del paradigma traslazionale, dal paziente al modello sperimentale e ritorno al paziente, è racchiuso in un unico studio.

Per l’Irccs ISN questo risultato si inserisce in una linea di ricerca consolidata e strategica. La collaborazione con Alessandro Prigione (Department of General Pediatrics, Neonatology and Pediatric Cardiology, Medical Faculty, University Hospital Düsseldorf), coordinatore dello studio a Düsseldorf, prosegue infatti da anni e si traduce oggi in progetti competitivi nazionali e internazionali focalizzati sull’uso degli organoidi come piattaforma per selezionare e validare nuove terapie per le malattie mitocondriali. Attualmente è in corso di svolgimento il progetto SildeMito, coordinato da Prigione e finanziato dalla AFM-Telethon, l’equivalente francese dell’agenzia Telethon italiana, di cui il Programma di Neurogenetica è partner. In questo progetto si esplora la possibile efficacia del sildenafil in altre patologie mitocondriali frequenti, come la LHON, MELAS e MERRF.

È qui che si colloca uno dei messaggi scientifici più forti emersi dal lavoro: l’organoide come alternativa sempre più credibile al modello animale. Nelle malattie mitocondriali, questi sistemi derivati direttamente dai pazienti riproducono con notevole fedeltà il difetto metabolico umano nel tessuto affetto nel paziente e permettono di studiare la risposta ai trattamenti in un contesto biologico più vicino alla malattia reale. La prospettiva è arrivare ad una standardizzazione tale da rendere questi dati accettabili anche per le agenzie regolatorie internazionali, dalla EMA alla FDA, accelerando il percorso verso i trial clinici. Proprio con questa idea in mente è appena stato presentato un progetto Horizon denominato Mitochoids (Mitochondrial Organoids), con lo stesso schema di collaborazione con l’Università di Düsseldorf, in cui la standardizzazione degli organoidi cerebrali come piattaforma per screening di molecole terapeutiche e validazione della loro efficacia è perseguito.

Il valore clinico del risultato è evidente anche nell’esperienza maturata a Bologna. Uno dei pazienti seguiti dall’Istituto, in condizioni di estrema compromissione funzionale, ha mostrato dopo il trattamento un miglioramento dell’autonomia, dalla capacità di alimentarsi al mantenimento della postura seduta fino alla possibilità di muoversi autonomamente in carrozzina. Non si tratta di una terapia risolutiva e la progressione della malattia non si arresta completamente, ma il trattamento ha colmato in modo concreto lo spazio che separava l’assenza di opzioni terapeutiche dalle future terapie ideali.

Un ulteriore passaggio è già all’orizzonte. L’avvio di un trial clinico dedicato appare oggi la naturale prosecuzione di questo percorso, con un coinvolgimento diretto della rete clinica pediatrica che segue i pazienti candidabili al trattamento.

Lo studio conferma inoltre la forza della scuola italiana nella medicina mitocondriale. Pur essendo coordinato da Düsseldorf, il lavoro vede una componente italiana di primo piano, con la partecipazione di Verona, della Fondazione Irccs Istituto Neurologico Carlo Besta e, appunto, dell’Irccs Istituto delle Scienze Neurologiche di Bologna. Un risultato che rafforza il ruolo del nostro Paese, e di Bologna in particolare, sulla frontiera internazionale della ricerca traslazionale nelle malattie rare.