Narcolessia di tipo 1, agire sulle cause e non solo sui singoli sintomi. Una nuova terapia sperimentale migliora veglia, sonnolenza e cataplessia

Compensare il deficit di orexina che è alla base della narcolessia di tipo 1, anziché intervenire soltanto sui singoli sintomi. È questo il principio su cui si basa oveporexton, farmaco sperimentale che in due studi clinici internazionali di fase 3 ha prodotto miglioramenti significativi della capacità di mantenere la veglia, della sonnolenza diurna e della cataplessia.

I risultati degli studi The First Light e The Radiant Light, pubblicati sul New England Journal of Medicine, vedono tra i principali protagonisti scientifici Giuseppe Plazzi, Direttore del Centro Narcolessia dell’IRCCS Istituto delle Scienze Neurologiche e progessore dell’Università di Modena e Reggio-Emilia, co-senior author dell’articolo insieme a Rafael del Rio Villegas. Alla ricerca ha partecipato anche Fabio Pizza, ricercatore dell’ISN e professore dell’Università di Bologna.

La narcolessia di tipo 1 è una malattia neurologica cronica rara caratterizzata da un’eccessiva sonnolenza durante il giorno, improvvisi episodi di perdita del tono muscolare - la cataplessia -, frammentazione del sonno notturno, paralisi del sonno e allucinazioni nella fase di addormentamento o risveglio. La malattia è associata alla perdita dei neuroni dell’ipotalamo che producono orexina, un neurotrasmettitore fondamentale per regolare la stabilità della veglia e del sonno.

Oveporexton è un agonista orale selettivo del recettore 2 dell’orexina, OX2R. Il farmaco è stato progettato per attivare questo recettore e compensare farmacologicamente la carenza del segnale orexinergico caratteristica della narcolessia di tipo 1.

“Questi risultati segnano un importante cambiamento di prospettiva - sottolinea Giuseppe Plazzi - Non si tratta semplicemente di aggiungere un nuovo farmaco stimolante, ma di intervenire sul meccanismo biologico centrale della malattia, cercando di compensare il deficit del sistema dell’orexina. La coerenza dei dati nei due studi è particolarmente rilevante: sono migliorate la capacità oggettiva di restare svegli, la percezione della sonnolenza, la frequenza degli episodi di cataplessia e la qualità della vita. È però necessario mantenere un approccio rigoroso: gli studi hanno avuto una durata di dodici settimane e saranno indispensabili i dati del proseguimento a lungo termine”.

I due trial clinici, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo, hanno coinvolto complessivamente 273 persone con narcolessia di tipo 1, di età compresa tra 16 e 70 anni.

Nello studio The First Light sono stati arruolati 168 partecipanti, assegnati al trattamento con oveporexton alla dose di 1 o 2 milligrammi due volte al giorno oppure al placebo. Nello studio The Radiant Light i partecipanti sono stati 105 e hanno ricevuto oveporexton alla dose di 2 milligrammi due volte al giorno oppure placebo. Il trattamento è durato dodici settimane.

La capacità di mantenere la veglia è stata misurata attraverso il Maintenance of Wakefulness Test, un esame che valuta per quanto tempo una persona riesce a rimanere sveglia in condizioni favorevoli all’addormentamento.

Dopo dodici settimane, nei gruppi trattati con oveporexton il tempo medio di mantenimento della veglia è aumentato tra 14,3 e 19,8 minuti, mentre nei gruppi placebo non sono stati osservati miglioramenti. A seconda dello studio e della dose, tra il 48 e il 69 per cento dei partecipanti trattati ha raggiunto valori considerati compatibili con la normalità.

Anche la sonnolenza percepita dai pazienti, valutata con la scala di Epworth, si è ridotta in modo significativo: il punteggio è diminuito tra 9,7 e 11,8 punti con oveporexton, rispetto a una riduzione compresa tra 1,5 e 1,7 punti con placebo. Oltre due terzi dei pazienti trattati, e in alcuni gruppi più dell’80 per cento, hanno raggiunto valori della scala considerati nella norma.

Particolarmente rilevante è stato l’effetto sulla cataplessia. La riduzione mediana della frequenza settimanale degli episodi è stata compresa tra il 79 e l’88,8 per cento nei partecipanti trattati con oveporexton, rispetto a una riduzione tra il 27,7 e il 39,1 per cento nei gruppi placebo. In uno dei due studi, i giorni senza cataplessia sono passati da nessuno a una mediana di cinque alla settimana.

I miglioramenti hanno riguardato anche la gravità complessiva della malattia e gli indicatori riferiti dai pazienti relativi alla salute fisica, psicologica e alla qualità della vita.

Gli eventi avversi sono stati più frequenti tra i partecipanti trattati con oveporexton rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo. I più comuni sono stati l’aumento della frequenza urinaria e un’insonnia prevalentemente transitoria, comparsa soprattutto nei primi giorni di trattamento.

La maggior parte degli eventi è stata classificata come lieve o moderata. Nel corso delle dodici settimane non sono emersi nuovi segnali di sicurezza rispetto agli studi precedenti né evidenze di danno epatico indotto dal farmaco. La durata limitata dei trial rende tuttavia necessario valutare efficacia e sicurezza per periodi più lunghi. Oltre il 95 per cento dei partecipanti che hanno concluso gli studi ha scelto di proseguire nella fase di estensione a lungo termine.

“Per le persone con narcolessia – conclude Plazzi – la sonnolenza e la cataplessia non sono semplici disturbi del sonno, ma condizioni che incidono sull’autonomia, sullo studio, sul lavoro, sulle relazioni e sulla sicurezza. La possibilità di agire in maniera mirata sul sistema dell’orexina rappresenta una delle prospettive di ricerca più importanti degli ultimi decenni. I risultati sono molto promettenti, ma il percorso sperimentale e regolatorio deve essere completato con la massima attenzione”.