SEI-MITO: collaborazione IRCCS ISNB-UNIBO per ridefinire il trattamento di una rara malattia che porta alla perdita della vista

Un progetto innovativo, nato dalla collaborazione tra l’IRCCS Istituto delle Scienze Neurologiche e l’Università di Bologna, ha ottenuto un importante riconoscimento internazionale, distinguendosi nella Joint Transnational Call for Proposals (JTC) 2024 del programma EP PerMed. Il progetto, denominato SEI-MITO (Speed the Efficacy of Idebenone on MITOchondrial Leber Hereditary Optic Neuropathy), è stato valutato tra 283 proposte iniziali e 64 finaliste, risultando uno dei 27 progetti finanziati al termine di una competizione altamente selettiva.

Un traguardo importante per la medicina di precisione

L’obiettivo del progetto SEI-MITO è rivoluzionare il trattamento della neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON), una rara malattia mitocondriale che provoca perdita severa e bilaterale della vista. La ricerca punta a ottimizzare l’efficacia del farmaco idebenone basata su biomarcatori farmacogenomici, seguendo i principi della medicina di precisione. Coordinato dal Professor Valerio Carelli, responsabile del Programma di Neurogenetica dell’IRCCS ISNB, il progetto si svilupperà con una parte preclinica, che include l’utilizzo di modelli cellulari, finalizzata allo screening di combinazioni innovative di farmaci in base al profilo farmacogenomico. Questa piattaforma, che include l’uso di cellule staminali riprogrammate, è stata sviluppata dall’istituto bolognese in collaborazione con la Prof.ssa Anna Maria Ghelli del Dipartimento FABIT di UNIBO e la Dott.ssa Valeria Tiranti dell’IRCCS Istituto Neurologico Besta di Milano. Seguiranno degli studi di tipo osservazionale e sperimentale su coorti di pazienti reclutati in una rete di centri Italiani ed esteri. Al progetto partecipano i ricercatori afferenti al Programma di Neurogenetica (Anna Maria Ghelli, Alessandra Maresca, Giada Capirossi, Martina Romagnoli, Claudio Fiorini e Leonardo Caporali), e i medici dell’ambulatorio di neuroftalmologia (Giulia Amore, Michele Carbonelli e Chiara La Morgia) presso l’ISNB.  Al Besta di Milano la Dott.ssa Costanza Lamperti si occuperà degli studi clinici con la partnership di centri stranieri che includono il neurologo Thomas Klopstock dell’Università di Monaco, e l’oftalmologo Bertold Pemp dell’Università di Vienna. Infine, le valutazioni di proteomica saranno centralizzate presso il laboratorio del genetista Holger Prokisch, con base a Monaco.

Il progetto trae ispirazione da due recenti pubblicazioni sulla prestigiosa rivista Cell Reports Medicine che hanno visto protagonista il gruppo di ricerca coordinato dal Prof. Carelli, includente i partners del progetto SEI-MITO. Entrambi gli studi hanno evidenziato i benefici clinici di idebenone per i pazienti affetti da LHON, dimostrando come la somministrazione del farmaco possa migliorare significativamente la qualità della vita di chi soffre di questa patologia. Tuttavia, circa il 50% dei pazienti risulta scarsamente responsivo a questa terapia, ma da un’analisi più approfondita svolta in questi studi, sono state chiarite le basi farmacogenomiche di tale refrattarietà. Questi risultati hanno posto le basi scientifiche per SEI-MITO, fornendo dati fondamentali che hanno convinto la giuria internazionale composta da 32 esperti multidisciplinari.

Idebenone e NQO1: la chiave per un trattamento personalizzato

Elemento centrale del progetto SEI-MITO è l’innovativa relazione tra il farmaco idebenone e l’enzima NAD(P)H:chinone ossidoreduttasi 1 (NQO1), un aspetto che potrebbe rivoluzionare la terapia per la neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON). Idebenone, un antiossidante sintetico, agisce aggirando la disfunzione del complesso I della catena respiratoria mitocondriale, favorendo la produzione di energia e riducendo il danno ossidativo. Tuttavia, la sua efficacia dipende dalla presenza di NQO1, un enzima fondamentale per convertire il farmaco nella sua forma attiva.

Gli studi del progetto SEI-MITO hanno dimostrato che la variabilità genetica e i livelli di espressione di NQO1 possono influenzare in modo significativo l'efficacia del trattamento con idebenone. Alcune mutazioni mitocondriali (come m.11778G>A) sembrano meno prone a dipendere dall’attività di NQO1 nella risposta terapeutica dell’idebenone, mentre altre (come m.3460G>A), mostrano una netta suscettibilità alle basi farmacogenomiche che incidono sulla quantità di NQO1, per cui l’idebenone diventa completamente inefficace o addirittura controproducente.

Grazie a queste scoperte, SEI-MITO punta a integrare la farmacogenomica nell’approccio terapeutico per la LHON. Attraverso analisi mirate di proteomica e farmacogenetica, il progetto si propone di identificare i pazienti con maggiori probabilità di non rispondere al trattamento con idebenone, al fine di migliorarne l’efficacia terapeutica.

Quindi la strategia ha lo scopo finale di ottimizzare l’uso del farmaco idebenone nel contesto dei casi più refrattari alla terapia, riducendo anche i rischi di effetti collaterali e offrendo una speranza concreta per pazienti con mutazioni finora difficili da trattare di beneficiare del trattamento con idebenone. L’approccio basato su NQO1 potrebbe inoltre aprire la strada a nuove applicazioni terapeutiche in altre malattie mitocondriali, ampliando l’impatto di questo innovativo progetto.

Un’eccellenza nella cooperazione accademica

Uno degli aspetti distintivi del progetto è la sinergia tra l’IRCCS Istituto delle Scienze Neurologiche e l’Università di Bologna, che unisce competenze in biochimica, genetica e medicina mitocondriale. Questa collaborazione, grazie anche al recente accordo di ricerca congiunta IRCCS ISNB e UNIBO, dimostra come istituzioni accademiche e di ricerca possano lavorare insieme per affrontare sfide globali nel campo delle malattie rare, unendo e condividendo risorse, competenze e conoscenza.

Prospettive Future e Impatti Sociali

Con il finanziamento assicurato, il progetto SEI-MITO entrerà ora nella fase operativa con diverse tappe già pianificate, tra cui la stesura del Consortium Agreement e del Data Management Plan. Il lavoro del consorzio sarà monitorato attraverso rapporti annuali e culminerà nella presentazione dei risultati in occasione di incontri internazionali dedicati.

Se il progetto raggiungerà i suoi obiettivi, potrà non solo ridefinire gli standard di trattamento per la LHON, ma fungere da apripista per nuove prospettive di terapia di precisione in altre malattie mitocondriali, dimostrando il valore della medicina personalizzata nel migliorare la vita dei pazienti. Il progetto SEI-MITO rappresenta un esempio lampante di come eccellenza scientifica, collaborazione internazionale e approccio paziente-centrico possano convergere per affrontare sfide complesse, offrendo nuove speranze a chi combatte malattie rare e debilitanti.

Nota di Merito
Il panel di revisori di EP PerMed hanno sottolineato la qualità del progetto SEI-MITO, evidenziando l'importanza di aspetti etici e pratiche di open science, fondamentali per garantire trasparenza e sostenibilità nel lungo termine. Inoltre, l’impegno nell’inclusione di sottogruppi vulnerabili e il coinvolgimento delle organizzazioni di pazienti sono stati riconosciuti come elementi chiave per il successo del progetto.