Associazione tra PFO ed Emicrania con Aura: Studio Osservazionale Caso-Controllo con Analisi Genetica e Neurosonologica

L’emicrania con aura (MA) è un disordine neurologico comune che colpisce fino al 5% della popolazione, con picco di incidenza in età giovanile. Diversi studi hanno evidenziato un’associazione tra MA e aumentato rischio di ictus ischemico, soprattutto in assenza di classici fattori di rischio vascolari. Una possibile spiegazione risiede nella maggiore prevalenza di forame ovale pervio (PFO) nei pazienti con MA, circa 2-3 volte superiore rispetto alla popolazione generale e stimabile intorno al 50% nei pazienti con MA. Il PFO è un passaggio attraverso il quale emboli venosi possono accedere alla circolazione cerebrale (embolia paradossa), ma evidenze recenti indicano anche la sua associazione con trombosi intra-PFO, disfunzioni piastriniche e alterazioni dell’endotelio, suggerendo meccanismi più complessi di correlazione con il rischio ischemico. L’associazione tra MA e PFO, oltre ad essere epidemiologicamente rilevante, rimane patofisiologicamente complessa: in pazienti con MA e PFO sono stati osservati un’aumentata attivazione piastrinica, maggiore stress ossidativo e alterazioni della regolazione cerebrale del flusso ematico.

La chiusura del forame ovale avviene fisiologicamente nell’immediato post-partum tramite una transizione endotelio-mesenchimale dell’endocardio mediata dal signalling Notch. Il gene NOTCH3, espresso inoltre nelle cellule muscolari lisce vascolari (incluse quelle delle arteriole cerebrali), è coinvolto anche nella maturazione vascolare e nella regolazione del tono arterioso. Mutazioni di NOTCH3 causano la CADASIL, principale forma genetica di ictus ischemico, in cui spesso MA è presente nel corteo sintomatologico. Alcuni polimorfismi comuni di NOTCH3 sono stati associati alla MA e a lesioni della sostanza bianca cerebrale, in particolare nei soggetti ipertesi: l’ipotesi è che le alterazioni di NOTCH3 causino una alterazione funzionale delle cellule muscolari lisce delle arteriole cerebrali, che quindi non riescano a svolgere adeguatamente il loro ruolo nei meccanismi di autoregolazione del flusso ematico cerebrale.

Visto il ruolo di NOTCH3 nella chiusura del forame ovale, il suo ruolo nella regolazione del flusso cerebrale e del suo impatto patologico nella CADASIL, l’ipotesi è che nel ventaglio di fenotipi che vanno dalla MA senza alla MA con PFO alla CADASIL conclamata possano esserci delle forme intermedie legate a varianti di NOTCH3 o altri geni implicati nella chiusura del forame ovale e regolazione del tono arteriolare. In alcuni pazienti con MA, la presenza di PFO potrebbe rappresentare un marker di vulnerabilità vascolare di origine genetica e funzionale, con meccanismi che superano quello della embolia paradossa.

Obiettivi
L’obiettivo dello studio PFOCUS è indagare l’associazione tra forame ovale pervio (PFO) ed emicrania con aura (MA), con particolare attenzione al ruolo del gene NOTCH3 e di altri geni coinvolti nel signalling Notch e nella chiusura del forame ovale.
Lo studio intende individuare fenotipi genetici e funzionali in grado di spiegare l’aumentato rischio cerebrovascolare nei pazienti con MA e PFO, aprendo a strategie di prevenzione personalizzata.

Materiali e metodi
Studio osservazionale caso-controllo prospettico non farmacologico, multicentrico, condotto su 240 pazienti con diagnosi di emicrania con aura (criteri ICHD-3). I partecipanti saranno suddivisi in due gruppi (PFO+ vs PFO-) in base alla presenza di shunt destro-sinistro al Doppler transcranico o a documentazione anamnestica di PFO.

Tutti i pazienti saranno sottoposti a Doppler transcranico con ricerca di shunt mediante microbolle, conta automatica dei microemboli, autoregolazione, test di reattività cerebrovascolare (apnea e iperpnea); prelievo ematico per analisi genetica (Next Generation Sequencing, esoma esteso con focus su pannello di geni NOTCH-correlati); test di aggregazione piastrinica (Multiplate®).

Durata stimata 24 mesi: 2 mesi di approvazione + 18 mesi di reclutamento + 2 mesi per analisi e pubblicazione.

Potenziali ricadute clinico-assistenziali
Ci si attende di identificare una maggiore frequenza di varianti del gene NOTCH3 e di altri geni potenzialmente coinvolti nel processo di chiusura del forame ovale nei pazienti con MA e PFO rispetto ai pazienti senza PFO, suggerendo un potenziale substrato genetico condiviso. Inoltre, l’osservazione di differenze nella reattività cerebrovascolare, nella presenza di microemboli e nella funzionalità piastrinica potrebbe indicare la presenza di un fenotipo neurovascolare disfunzionale nei pazienti PFO+.

Lo studio dei meccanismi genetici che sottendono l’associazione tra PFO e MA contribuirebbe ad arricchire le conoscenze nell’ambito della medicina traslazionale, in particolare riguardo eventuali influenze sul funzionamento dell’unità neurovascolare, con potenziali implicazioni cliniche, ad esempio riguardo possibili strategie di prevenzione cerebrovascolare personalizzata in questi pazienti, anche in assenza di pregressi eventi ischemici.